亞盛醫(yī)藥多項最新臨床前進(jìn)展亮相2021AACR年會，呈現(xiàn)多種聯(lián)合治療潛力

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2021年4月13日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司在2021美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上展示了五個在研原創(chuàng)新藥的多項最新臨床前進(jìn)展，涉及多個癌種，并呈現(xiàn)多種聯(lián)合用藥的潛力。

AACR年會是全球歷史最悠久、規(guī)模最大的腫瘤研究學(xué)術(shù)會議之一。會議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新的各個方面，是全球腫瘤研究的焦點，將匯集腫瘤領(lǐng)域的最前沿的研究成果。

亞盛醫(yī)藥共有七項研究成果入選本次AACR年會壁報展示：

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示：“今年AACR展示的成果是我們在以解決患者未滿足的臨床需求導(dǎo)向下的進(jìn)一步探索，為公司多個重要品種與其他靶點、其他機(jī)理藥物的聯(lián)合治療提供了充分的科學(xué)支持。腫瘤的聯(lián)合治療是未來發(fā)展的趨勢，我們希望能獲得更積極的進(jìn)展，早日造?；颊??！?/p>

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibition by olverembatinib (HQP1351) downregulates MCL-1 and synergizes with BCL-2 inhibitor APG-2575 in preclinical models of FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML)

FMS樣酪氨酸激酶3 (FLT3) 抑制劑奧瑞巴替尼（HQP1351）通過下調(diào)MCL-1與BCL-2抑制劑APG-2575在FLT3突變型急性髓系白血病(AML)的臨床前模型中的協(xié)同作用

• 摘要編號：1096
• 背景：

AML占成年人急性白血病的80％，其中大約30％的AML患者攜帶FLT3基因突變，且預(yù)后不良。盡管選擇性FLT3抑制劑具有抗腫瘤作用，但對這些藥物的耐藥性是臨床上AML治療的巨大挑戰(zhàn)?？沟蛲龅鞍譈CL-2在AML中的表達(dá)經(jīng)常失調(diào)，是對FLT3抑制劑的耐受的主要原因之一。在這項研究中，我們在臨床前模型中，探索了多激酶抑制劑HQP1351通過抑制FLT3與BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3突變的AML的療效和作用機(jī)制。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，HQP1351通過抑制FLT3蛋白及其下游信號通路，下調(diào)MCL-1蛋白的表達(dá)，從而與BCL-2抑制劑APG-2575協(xié)同增強(qiáng)FLT3-ITD突變的AML細(xì)胞的凋亡。該結(jié)果為HQP1351和APG-2575聯(lián)合用藥在FLT3-ITD突變AML患者中的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

ATP-site inhibitor olverembatinib, HQP1351, enhanced the effect of allosteric inhibitor on the resistance conferred by the compound mutations of BCR-ABL

ATP結(jié)合位點抑制劑olverembatinib（HQP1351）增強(qiáng)變構(gòu)抑制劑對BCR-ABL復(fù)合突變引起的耐藥的作用

• 摘要編號：1463
• 背景：

利用酪氨酸激酶抑制劑靶向BCR-ABL的ATP結(jié)合位點是治療Ph+白血病的有效手段。然而，看門位點的T315I突變以及復(fù)合突變會導(dǎo)致對酪氨酸激酶抑制劑的耐藥。變構(gòu)抑制劑asciminib (ABL001)可以通過結(jié)合到BCR-ABL的肉豆蔻?；Y(jié)合位點，有效地抑制其激酶活性。Asciminib和ponatinib聯(lián)合使用僅可以克服部分由復(fù)合突變導(dǎo)致的耐藥。Olverembatinib (HQP1351)是新一代的靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑，目前這正開發(fā)用于治療難治和復(fù)發(fā)的慢性髓性白血病。本研究的目的是評估通過聯(lián)合使用olverembatinib和asciminib，同時靶向BCR-ABL的ATP結(jié)合口袋和變構(gòu)位點，是否可以抑制攜帶復(fù)合突變的激酶活性。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，ATP結(jié)合位點抑制劑olverembatinib與變構(gòu)抑制劑聯(lián)合使用對攜帶BCR-ABL單突變或復(fù)合突變的腫瘤細(xì)胞具有協(xié)同抗腫瘤作用。該新策略有助于克服酪氨酸激酶抑制劑治療后的繼發(fā)性復(fù)合突變。

BCL-2 inhibitor APG-2575 and homoharringtonine (HHT) synergistically induces apoptosis and inhibits tumor growth in preclinical models of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (AML/MDS)

BCL-2抑制劑APG-2575和高三尖杉酯堿(HHT)在急性髓系白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征(MDS)臨床前模型中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長的協(xié)同作用

• 摘要編號：981
• 背景：

在過去的十年中，隨著多款靶向治療藥物的批準(zhǔn),AML的治療狀況得到了顯著改善，客觀緩解率和總體生存率均有所提高。BCL-2抑制劑與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合用藥也可有效用于治療先前未接受過治療，不適合接受標(biāo)準(zhǔn)先導(dǎo)治療的老年AML患者。但是，如果腫瘤細(xì)胞表達(dá)了較高水平的抗凋亡蛋白MCL-1，BCL-2抑制劑的作用通常會減弱。因此，引入聯(lián)合療法以抑制MCL-1水平是一種新的治療策略。HHT 是一種蛋白合成抑制劑，可抑制MCL-1的合成。高三尖杉酯堿（HHT）已經(jīng)在中國AML患者中廣泛使用了30年。本研究探索了處于臨床階段的選擇性BCL-2抑制劑APG-2575與HHT聯(lián)合用藥在AML和MDS細(xì)胞以及小鼠異種移植腫瘤模型中的協(xié)同抗腫瘤作用。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，在臨床前AML/MDS模型中，APG-2575與HHT聯(lián)合用藥具有協(xié)同抗腫瘤作用。 HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除MCL-1：BIM，MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK復(fù)合物的形成，從而促使凋亡蛋白充分參與腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。這些結(jié)果為APG-2575與HHT聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

Inhibition of BCL-2 (by APG-2575) and CDK4/6 synergistically induces cell cycle arrest and apoptosis in ER? breast cancer

BCL-2抑制（APG-2575）與CDK4/6抑制協(xié)同誘導(dǎo)ER?乳腺癌細(xì)胞的周期阻滯和細(xì)胞凋亡

• 摘要編號：976
• 背景：

雌激素受體表達(dá)陽性(ER+) /人類表皮生長因子受體2表達(dá)陰性(HER2-)的乳腺癌約占所有乳腺癌病例的75％，是最常見的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合治療是早期轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而聯(lián)合治療后患者仍不可避免耐藥復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)難治性乳腺癌患者生存率較低，亟需新的治療方法和聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，80％原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ER+ 乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2過表達(dá)。既往研究顯示，正在惡性血液腫瘤中進(jìn)行臨床試驗的BCL-2選擇性抑制劑APG-2575聯(lián)合FDA批準(zhǔn)用于ER+乳腺癌治療的CDK4/6抑制劑帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌異種移植模型中協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性，其中包括對他莫西芬（Tamoxifen）耐藥或CDK4/6i治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的惡性腫瘤模型。本研究體外探索APG-2575單藥及聯(lián)合CDK4/6抑制劑在ER+/HER2-乳腺癌細(xì)胞MCF-7中誘導(dǎo)凋亡作用及其作用機(jī)制。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，帕博西尼通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，而APG-2575不僅誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，而且還可以觸發(fā)細(xì)胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥能進(jìn)一步協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，最重要的是有效地清除了由帕博西尼誘導(dǎo)產(chǎn)生的衰老細(xì)胞，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。我們的研究結(jié)果為進(jìn)一步研究APG-2575單藥及與帕博西尼聯(lián)合用藥以改善ER+乳腺癌患者治療效果提供了強(qiáng)有力理論依據(jù)。

Therapeutic potential of inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitor APG-1387 combined with DR5 agonist monoclonal antibody (mAb) CTB-006 in preclinical models of solid tumors

凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑APG-1387聯(lián)合DR5激動劑CTB-006單克隆抗體(mAb)在實體瘤臨床前模型中的治療潛力研究

• 摘要編號：1924
• 背景：

TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）受體（DR4或DR5）激動劑可以選擇性的誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是潛在的癌癥治療藥物。然而，其在臨床研究中，其效果受到原發(fā)性或獲得性耐藥的限制。第二種線粒體衍生caspase激活物（SMAC）模擬物，可以拮抗IAP，通過caspase-8通路增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的敏感性。在臨床前模型中我們評估IAP小分子拮抗劑APG-1387聯(lián)合DR-5抗體激動劑CTB-006藥效。其中APG-1387和CTB-006兩種藥物均處于實體瘤臨床I/II期開發(fā)階段。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-1387聯(lián)合CTB-006具有協(xié)同抗腫瘤活性，聯(lián)合組的所有小鼠腫瘤均出現(xiàn)完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。該結(jié)果為APG-1387聯(lián)合CTB-006在實體瘤治療的臨床開發(fā)上提供了科學(xué)依據(jù)。

Targeting BCL-xL addiction with APG-1252 (pelcitoclax) to overcome apoptotic blockade in neuroendocrine neoplasm (NEN)

APG-1252 (pelcitoclax)抑制 BCL-xL克服神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)細(xì)胞的凋亡阻斷研究

• 摘要編號：984
• 背景：

在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方面，目前的靶向療法如VEGFR抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司雖然可以延長G1和G2級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET) 患者的無進(jìn)展生存(PFS)，但客觀應(yīng)答率仍較低。另外，以鉑類為基礎(chǔ)治療的晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3 - 4個月。因此，需要更加有效的治療方案來改善臨床結(jié)果。本研究探討了BCL-2家族抗凋亡蛋白是否在NEN腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，以及目前處于臨床階段的BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑APG-1252是否可能克服NEN的內(nèi)在凋亡阻滯。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，BCL-xL在NEN中起著重要作用。細(xì)胞對BCL-2/BCL-xL抑制劑APG-1252-M1的敏感性與BCL-xL復(fù)合物的本底水平相關(guān)。在NEN患者樣本中，MCL-1也出現(xiàn)高表達(dá)，這意味著它可能對APG-1252的敏感性產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同時高表達(dá)提示針對這兩種蛋白的聯(lián)合治療可能對NEN更有效。我們的研究結(jié)果為開發(fā)用于NEN治療的BCL-2/BCL-xL抑制劑提供了依據(jù)。

Focal adhesion kinase (FAK) inhibitor APG-2449 sensitizes ovarian tumors to chemotherapy via CD44 downregulation

局灶粘附激酶(FAK)抑制劑APG-2449通過下調(diào)CD44增強(qiáng)卵巢癌對化療的敏感性

• 摘要編號：968
• 背景：

卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤之一，高達(dá)70%的卵巢上皮癌患者存在FAK過表達(dá)、擴(kuò)增或激活。同時，F(xiàn)AK在細(xì)胞遷移、生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)、細(xì)胞的存活和化療藥物的耐藥等方面也發(fā)揮著重要作用。FAK作為生物標(biāo)志物也與卵巢癌患者腫瘤分期、腫瘤轉(zhuǎn)移和縮短總生存期顯著相關(guān)。因此，在卵巢癌治療中FAK為一個有前景的作用靶點。APG-2449是由亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的FAK/ALK/ROS1多酶抑制劑，目前處于臨床一期。在本研究中，我們評價了APG-2449與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合治療卵巢癌的抗腫瘤活性。

• 結(jié)論：

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，在臨床前卵巢癌腫瘤模型中，APG-2449通過抑制FAK的功能從而使卵巢癌對化療藥物再次敏感。藥物的聯(lián)合通過減少腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量并顯示協(xié)同抗腫瘤活性。以上結(jié)果將有助于推動APG-2449聯(lián)合化療藥物在治療卵巢癌上的臨床進(jìn)展。

關(guān)于亞盛醫(yī)藥

亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的處于臨床開發(fā)階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進(jìn)入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國、美國及澳大利亞開展40多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓性白血病的核心品種HQP1351已在中國遞交新藥上市申請，并獲納入優(yōu)先審評。該品種還獲得了美國FDA審評快速通道及孤兒藥認(rèn)證資格。截至目前，公司共有4個在研新藥獲得11項FDA孤兒藥資格認(rèn)證。

前瞻性聲明

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