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-- 預計歐洲聯(lián)盟委員會將在大約60天內作出相關決策 --
馬薩諸塞州牛頓和意大利佛羅倫薩2022年5月23日 /美通社/ -- 開拓新型癌癥療法的商業(yè)階段制藥公司Karyopharm Therapeutics Inc.（納斯達克股票代碼：KPTI）和領先的國際私營制藥公司美納里尼集團（Menarini Group，簡稱為"美納里尼"）今日共同宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）通過了一項積極意見，建議批準同類首創(chuàng)的口服核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑NEXPOVIO®（塞利尼索）聯(lián)合每周使用一次硼替佐米（Velcade®）和低劑量地塞米松（SVd）用于治療既往接受過一線至三線治療的多發(fā)性骨髓瘤成年患者。
CHMP的積極意見是一項關于營銷授權的科學建議，也是歐盟委員會（EC）就Karyopharm的NEXPOVIO申請作出相關決策的最終步驟之一。預計歐盟委員會將在CHMP提出建議后大約60天內作出相關決策。2021年12月，Karyopharm和美納里尼集團簽訂了一項在歐洲實現(xiàn)NEXPOVIO®（塞利尼索）商業(yè)化的獨家許可協(xié)議。
Karyopharm總裁兼首席執(zhí)行官Richard Paulson表示："盡管治療方面取得了進展，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是一種難以治愈的不治之癥。今天，CHMP提出的積極意見使我們朝著向全球患者提供NEXPOVIO的目標邁進了一步，這些患者或將從NEXPOVIO的全新作用機制中受益。鑒于美納里尼的商業(yè)化專業(yè)知識及其在歐洲展現(xiàn)的強大往績和業(yè)務范圍，我們很高興能夠在這項工作中與之成為合作伙伴。"
美納里尼首席執(zhí)行官Elcin Barker Ergun表示："我們對于CHMP提出的有利于NEXPOVIO的建議感到非常高興，這對于需要新型創(chuàng)新治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者具有重要影響。在獲得歐盟委員會的營銷授權之前，我們將與相關當局密切合作，確保向歐洲眾多患者提供這種重要的治療方法。"
Karyopharm的申請得到了來自3期波士頓研究數(shù)據(jù)的支持，該研究評估了針對復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的SVd三聯(lián)治療方案，并于2020年11月在《柳葉刀》（The Lancet）（Grosicki, et al.）上發(fā)表。在CHMP提出相關意見之前，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2020年12月批準將XPOVIO®（塞利尼索）用于SVd聯(lián)合療法，治療至少接受過一種既往療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。
關于關鍵性3期波士頓研究
該3期波士（硼替佐米、塞利尼索和地塞米松）研究是一項多中心隨機研究（NCT03110562），對402名既往接受過一線至三線治療的復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者進行評估。這項研究旨在將每周一次的SVd療法與每周兩次的硼替佐米和低劑量地塞米松療法（Vd）在有效性、安全性和某些健康相關生活質量參數(shù)方面進行比較。這項研究的主要終點是無進展生存期（PFS），關鍵次要終點包括總緩解率（ORR）和周圍神經病變發(fā)生率等。此外，這項波士頓研究還允許Vd對照組中的患者在獨立審查委員會（IRC）核實客觀（定量）疾病進展后，與SVd組進行交叉。該波士頓研究在全球150多個臨床研究中心進行。
盡管與針對既往治療骨髓瘤的其他Velcade®研究相比，該研究中高風險細胞遺傳學患者的比例較高（約50%），但SVd組的中位無進展生存期為13.93個月，而Vd組則為9.46個月，說明中位無進展生存期（風險比（HR）=0.70；P=0.0075）增加了4.47個月（47%）。與Vd組相比，SVd組也顯示出大幅增加的總緩解率（76.4%與62.3%，p=0.0012）。與Vd組相比，SVd組中既往只接受過一線治療的患者同樣出現(xiàn)更高的總緩解率（80.8%與65.7%，p=0.0082）。重要的是，與Vd療法相比，SVd療法在多個重要亞組中表現(xiàn)出一致的無進展生存期益處和更高的總緩解率。
此外，與Vd療法相比，SVd療法在以下結果中表現(xiàn)更好：
最常見的不良事件（AE；≥20%）是血細胞減少以及胃腸道和體質性癥狀，這與曾在其他塞利尼索研究中報告的事件一致。大多數(shù)不良事件都可以通過劑量修飾和/或標準支持性護理得到控制。最常見的非血液學不良事件包括疲勞（59%）、惡心（50%）、食欲下降（35%）、腹瀉（32%）、周圍神經病變（32%）、上呼吸道感染（29%）、體重下降（26%）、白內障（22%）和嘔吐（21%），且大多數(shù)為1級和2級事件。最常見的3級和4級不良事件（≥10%）包括血小板減少癥、淋巴細胞減少癥、低磷酸鹽血癥、貧血癥、低鈉血癥和嗜中性白血球減少癥。
關于歐洲多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是一種無法治愈的癌癥，發(fā)病率較高，也是第二種最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2020年，歐洲出現(xiàn)大約5.1萬例多發(fā)性骨髓瘤新病例，并有3.2萬人死于此病1。雖然在過去20年中對多發(fā)性骨髓瘤的治療得到了改善，總生存期也大幅提高，但這種疾病仍然無法治愈，幾乎所有患者最終都會復發(fā)，并進展為對所有獲批的抗骨髓瘤療法產生抵抗性的難治性疾病。因此，該疾病仍然高度需要各種新療法，特別是那些具有全新作用機制的療法。
關于NEXPOVIO®（塞利尼索）
NEXPOVIO在美國以XPOVIO名稱銷售，是同類首創(chuàng)的口服核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑。NEXPOVIO可通過選擇性地結合和抑制核輸出蛋白"exportin 1"（XPO1，也稱為CRM1）來發(fā)揮作用。NEXPOVIO可阻斷腫瘤抑制蛋白、生長調節(jié)蛋白和抗炎蛋白的核輸出，讓這些蛋白在細胞核中積累，并增強其在細胞中的抗癌活性。這些蛋白質的強制核保留可以抑制大量的致癌途徑，這些途徑如果不加以抑制，將會使DNA嚴重受損的癌細胞繼續(xù)無限制地生長和分裂。NEXPOVIO（塞利尼索）已獲得歐盟委員會的有條件營銷授權，聯(lián)合地塞米松治療相關多發(fā)性骨髓瘤的成人患者，即至少接受過四種既往療法，及其疾病對至少采用兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體是難以治愈的，并在最后一次治療中顯示疾病出現(xiàn)發(fā)展的患者。
歐盟成員國及冰島、列支敦士登、挪威和北愛蘭境內的NEXPOVIO治療適應癥 NEXPOVIO在英國也獲得了有條件營銷授權。
NEXPOVIO顯示，可聯(lián)合地塞米松治療相關多發(fā)性骨髓瘤的成人患者，即至少接受過四種既往療法，及其疾病對至少采用兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體是難以治愈的，并在最后一次治療中顯示疾病出現(xiàn)發(fā)展的患者。
重要安全信息
禁忌癥：對塞利尼索過敏。
特別使用提醒和預防措施：
推薦的伴隨治療
應建議患者在整個治療過程中保持足夠的液體和熱量攝入。有脫水風險的患者應考慮靜脈補液。
在使用NEXPOVIO之前和治療期間，應提供5-HT3拮抗劑和/或其他抗惡心藥物的預防性伴隨治療。
血液學：
患者應根據(jù)基線、治療期間和臨床表現(xiàn)對其全血細胞計數(shù)（CBC）進行評估。在治療的頭兩個月需要更頻繁地進行監(jiān)測。
血小板減少癥：
在接受塞利尼索治療的成年患者中，經常出現(xiàn)血小板減少事件（血小板減少和血小板計數(shù)下降），這種情況可能很嚴重（3/4級）。應根據(jù)出血體征和癥狀對患者進行監(jiān)測并及時進行評估。
嗜中性白血球減少癥：
使用塞利尼索報告了重癥嗜中性白血球減少癥（3/4級）。
應根據(jù)感染體征對嗜中性白血球減少癥患者進行監(jiān)測并及時進行評估。
胃腸道毒性：
惡心、嘔吐、腹瀉，有時可能會很嚴重，可能需要使用止吐和抗腹瀉藥物。
體重減輕和厭食癥：
患者應根據(jù)基線、治療期間和臨床表現(xiàn)對自身體重、營養(yǎng)狀況和體積進行檢查。在治療的頭兩個月需要更頻繁地進行監(jiān)測。
神志不清和頭暈：
應指導患者避免出現(xiàn)頭暈或神志不清的情況，在沒有充分醫(yī)療建議的情況下，不要服用可能導致頭暈或神志不清的其他藥物。應建議患者在癥狀消失之前不要駕駛或操作重型機器。
低鈉血癥：
患者應根據(jù)基線、治療期間和臨床表現(xiàn)檢查自身的鈉水平。在治療的頭兩個月需要更頻繁地進行監(jiān)測。
腫瘤溶解綜合征（TLS）：
在接受塞利尼索治療的患者中，已出現(xiàn)TLS的相關報告。TLS高風險患者應受到密切監(jiān)測。根據(jù)醫(yī)療機構的指南及時治療TLS。
生育、懷孕和哺乳
有生育潛能的女性/男性和女性的避孕：
應建議有生育潛能的女性和有生殖潛能的男性成年患者在使用塞利尼索治療期間以及最后一次使用塞利尼索后至少1周內采取有效的避孕措施或禁欲。
懷孕：
目前尚無關于孕婦使用塞利尼索的數(shù)據(jù)。 不推薦懷孕和沒有使用避孕措施的生育潛能女性使用塞利尼索。
母乳喂養(yǎng)：
目前尚不清楚塞利尼索或其代謝物是否會分泌到母乳中。不排除可能給母乳喂養(yǎng)兒童帶來風險。在使用塞利尼索治療期間和最后一次給藥后一周內，不應進行母乳喂養(yǎng)。
不良影響
安全簡介摘要
塞利尼索與地塞米松聯(lián)合使用的最常見不良反應（≥30%）包括惡心、血小板減少癥、疲勞、貧血、食欲下降、體重下降、腹瀉、嘔吐、低鈉血癥、嗜中性白血球減少癥和白細胞減少癥。
已報告的最常見嚴重不良反應（≥3%）包括肺炎、敗血癥、血小板減少癥、急性腎損傷和貧血。
部分不良反應的描述
感染：感染是最常見的非血液毒性。上呼吸道感染和肺炎是最常見的感染類型，其中25%的感染報告屬嚴重型，3%接受治療的成年患者出現(xiàn)致命感染。
老年人
75歲及以上患者因不良反應停藥發(fā)生率較高，嚴重不良反應發(fā)生率較高，致死性不良反應發(fā)生率較高。
報告可疑不良反應
藥品批準后報告可疑不良反應非常重要。這可持續(xù)監(jiān)測藥物的療效/風險平衡。要求醫(yī)療專業(yè)人員通過附錄五所列的國家報告系統(tǒng)報告任何可疑的不良反應。
請參閱NEXPOVIO產品特性和歐洲公共評估報告摘要，網址為：https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1537.htm
關于Karyopharm Therapeutics
Karyopharm Therapeutics Inc.（納斯達克股票代碼：KPTI）是一家開拓新型癌癥療法的商業(yè)階段制藥公司。自成立以來，Karyopharm一直是口服選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物技術領域的行業(yè)領先企業(yè)，該技術的開發(fā)旨在解決腫瘤形成機制的一個基本問題：核輸出蛋白失調。Karyopharm領先的SINE化合物和同類首創(chuàng)的口服核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑 XPOVIO®（塞利尼索）在美國獲得批準，并針對三種腫瘤適應癥進行銷售。同時，還在歐洲和英國（使用NEXPOVIO®商標）以及中國和新加坡等越來越多的美國境外區(qū)域和國家獲得監(jiān)管批準。Karyopharm的重點產品管線針對多種未得到滿足的高需求癌癥適應癥，包括子宮內膜癌、骨髓增生異常綜合征和骨髓纖維化。如需了解我們員工、科學和產品管線的更多信息，請訪問www.karyopharm.com，并可通過Twitter@Karyopharm和LinkedIn關注我們。
關于美納里尼集團
美納里尼集團（Menarini Group）是一家領先的國際制藥和診斷公司，擁有1.7萬多名員工，營業(yè)額超過40億美元。美納里尼專注于腫瘤學、心臟病學、肺病學、胃腸病學、傳染病學、糖尿病學、炎癥和鎮(zhèn)痛學等需求高度未得到滿足的治療領域。美納里尼擁有18處生產基地和9所研發(fā)中心，產品遍布全球140個國家和地區(qū)。
美納里尼致力于開發(fā)針對腫瘤和血液疾病的治療方法。美納里尼積極開發(fā)針對急性髓細胞性白血?。ˋML）、慢性粒單核細胞白血?。–MML）和骨髓纖維化等多種血液惡性腫瘤的Elzonris（在美國和歐洲以BPDCN銷售），以及用于腫瘤學的Elacestrant和Felezenexor。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局最近授予MEN1703一項急性髓細胞性白血病孤兒藥認定資格。如需了解更多信息，請訪問www.menarini.com。
前瞻性陳述
本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法案》所定義的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述包括關于NEXPOVIO在歐盟[歐洲]可能獲得批準和實現(xiàn)商業(yè)化的陳述；塞利尼索治療多發(fā)性骨髓瘤患者的能力；以及與未來臨床開發(fā)和塞利尼索潛在監(jiān)管文件提交相關的預期。 此類陳述受到許多重要因素、風險和不確定性的影響，其中許多因素超出了Karyopharm的控制范圍，可能導致實際情況或結果與Karyopharm當前的預期存在重大差異。例如，無法保證Karyopharm能夠成功地對XPOVIO實現(xiàn)商業(yè)化，無法保證包括塞利尼索和Eltanexor在內的Karyopharm候選藥物能否成功地完成必要的臨床開發(fā)階段，也無法保證Karyopharm候選藥物的開發(fā)能否繼續(xù)下去。此外，還無法保證Karyopharm候選藥物產品組合在開發(fā)或商業(yè)化方面的任何積極發(fā)展能否推動股價上漲。因此，管理層的期望和本新聞稿中的任何前瞻性陳述也可能受到與其他一些因素相關的風險和不確定性的影響，其中包括以下因素：新冠疫情可能中斷Karyopharm的業(yè)務，帶來比目前預期更嚴重的風險，包括對XPOVIO的銷售產生負面影響、中斷或推遲研發(fā)工作、影響為塞利尼索或其他候選藥物開發(fā)和商業(yè)化采購足夠供應品的能力、推遲進行中或計劃中的臨床試驗、妨礙執(zhí)行業(yè)務計劃、計劃中的監(jiān)管里程碑和時間表，或為患者造成不便；XPOVIO在商業(yè)市場中的采用、XPOVIO或任何獲得監(jiān)管批準的Karyopharm候選藥物實施商業(yè)化所涉及的時間和成本；取得和保持XPOVIOT監(jiān)管批準或任何獲得監(jiān)管批準的Karyopharm候選藥物的能力；Karyopharm臨床試驗和臨床前研究的結果，包括對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的后續(xù)分析以及從正在進行的和未來的研究中接收到的新數(shù)據(jù)；美國食品藥品監(jiān)督管理局及其他監(jiān)管當局、臨床試驗中心和出版物審查機構的研究審查委員會所作決策的內容和時間安排，包括需要進行更多的臨床研究；Karyopharm或其利益相關第三方合作者或繼承人充分履行適用協(xié)議項下各自義務的能力以及此類協(xié)議未來可能涉及的財務問題；Karyopharm在其臨床試驗中招募患者的能力；計劃外的現(xiàn)金需求和支出；Karyopharm的競爭對手針對Karyopharm目前正在進行商業(yè)化或開發(fā)中的各種產品或候選產品實施的開發(fā)或監(jiān)管批準；以及Karyopharm為其任何產品或候選產品獲得、保持和執(zhí)行專利及其他知識產權保護的能力。這些風險和其他風險已在Karyopharm于2022年3月31日向證券交易委員會（SEC）提交的、截至2022年5月5日的10-Q季度報告的"風險因素"部分列出，并將在Karyopharm未來向SEC提交的其他文件中說明。本新聞稿中包含的任何前瞻性陳述僅代表本文發(fā)布之日的情況，除法律要求外，Karyopharm明確聲明不承擔更新任何前瞻性陳述的義務，無論是因新信息、未來事件或其他原因所致。
參考文獻
1世界衛(wèi)生組織，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/35-Multiple-myeloma-fact-sheet.pdf
