阿斯利康和第一三共的Enhertu在DESTINY-Breast03 III期臨床研究中，與T-DM1相比將既往接受過(guò)HER2靶向療法患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了22個(gè)月
Enhertu在DESTINY-Breast02 III期研究中，與化療相比在HER2陽(yáng)性患者的后線治療中顯示出顯著的無(wú)進(jìn)展和總生存期改善
上海2022年12月12日 /美通社/ -- DESTINY-Breast03 III期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果顯示，與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相比，Enhertu（通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的總生存期（OS）方面表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著且具有臨床意義的改善。這些結(jié)果和DESTINY-Breast02 III期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）上公布，DESTINY-Breast03試驗(yàn)的最新結(jié)果同期發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。
德曲妥珠單抗是由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
在DESTINY-Breast03試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS分析中，德曲妥珠單抗與T-DM1相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.64；95%置信區(qū)間[CI]0.47-0.87；P=0.0037）。在兩個(gè)治療組中，德曲妥珠單抗組的中位隨訪時(shí)間為28.4個(gè)月，T-DM1組為26.5個(gè)月，但尚未達(dá)到中位OS（德曲妥珠單抗組[40.5-NE]，T-DM1組[34.0-NE]）。結(jié)果顯示：德曲妥珠單抗組兩年生存率為77.4%，而T-DM1組則為69.9%。在所有亞組中均觀察到一致的生存獲益趨勢(shì)，包括有或沒(méi)有基線腦轉(zhuǎn)移的患者，有或沒(méi)有基線內(nèi)臟疾病的患者，激素受體（HR）陽(yáng)性或陰性的患者，以及無(wú)論之前是否使用過(guò)帕妥珠單抗以及既往治療線數(shù)。
加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、醫(yī)學(xué)教授、血液腫瘤科乳腺癌臨床試驗(yàn)項(xiàng)目主任，加州大學(xué)洛杉磯分校圣莫尼卡綜合癌癥中心臨床研究部的醫(yī)學(xué)主任Sara Hurvitz表示：“晚期乳腺癌治療的主要目標(biāo)是控制病情和提高生存率，因此繼續(xù)改進(jìn)現(xiàn)有的治療方案，特別是在轉(zhuǎn)移性治療中至關(guān)重要。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，如果在轉(zhuǎn)移階段初始治療情況下出現(xiàn)疾病進(jìn)展，德曲妥珠單抗治療與T-DM1相比，生存率有明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)這種藥物是新的治療標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“DESTINY-Breast03試驗(yàn)的最新結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗延長(zhǎng)患者生命，還將疾病進(jìn)展時(shí)間延緩了近兩年，這使我們更加相信，這種藥物有可能建立轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。加上DESTINY-Breast02研究，現(xiàn)在有兩項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的III期臨床研究都表明，與以前的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，患者在接受德曲妥珠單抗治療時(shí)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更多，總生存期更長(zhǎng)。”
第一三共公司研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast02試驗(yàn)中顯示的總生存獲益進(jìn)一步證實(shí)了德曲妥珠單抗在延長(zhǎng)既往接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生存方面的作用。此外，在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中，與T-DM1相比，使用德曲妥珠單抗治療患者中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了4倍，1/5的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解，這在轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中尤其讓人印象深刻?！?/p>
在DESTINY-Breast03試驗(yàn)進(jìn)一步隨訪中，德曲妥珠單抗也持續(xù)在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出具有臨床意義的改善，與T-DM1相比，中位PFS改善了22個(gè)月，再次證實(shí)了之前中期分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新的探索性分析沒(méi)有就統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行考察，數(shù)據(jù)也沒(méi)有顯示治療組之間的差異。在本次事后分析中，經(jīng)盲法獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)（BICR）評(píng)估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為28.8個(gè)月，而T-DM1組為6.8個(gè)月。德曲妥珠單抗組確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（ORR）為78.5%，其中21.1%的患者表現(xiàn)為完全緩解（CR），而T-DM1組的ORR為35.0%，其中9.5%的患者達(dá)到CR。德曲妥珠單抗組的中位持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）為36.6個(gè)月，T-DM1組為23.8個(gè)月。
更新結(jié)果摘要：DESTINY-Breast03試驗(yàn)
療效指標(biāo) |
德曲妥珠單抗(5.4mg/kg) n=261 |
T-DM1 (3.6mg/kg) n=263 |
總生存期（OS） |
||
中位總生存期(月) (95% CI) |
未達(dá)到(40.5-NE) |
未達(dá)到(34.0-NE) |
風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI) |
0.64 (0.47-0.87) |
|
P值 |
p=0.0037i |
|
總生存率(%) (95% CI) |
||
12個(gè)月 |
94.1 (90.4-96.4) |
86.0 (81.1-89.8) |
24個(gè)月 |
77.4 (71.7-82.1) |
69.9 (63.7-75.2) |
PFS（BICR） |
||
中位無(wú)進(jìn)展生存期（月）(95% CI) |
28.8 (22.4-37.9) |
6.8 (5.6-8.2) |
風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI) |
0.33 (0.26-0.43) |
|
P值 |
p<0.000001i,ii |
|
PFS2(研究者評(píng)估)iii |
||
中位無(wú)進(jìn)展生存期2（月）(95% CI) |
40.5 (40.5-NE) |
25.7 (18.5-34.0) |
風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI) |
0.47 (0.35-0.62) |
|
確認(rèn)ORR (95% CI) |
78.5 (73.1-83.4) |
35.0 (29.2-41.1) |
P值 |
p<0.0001i,ii |
|
完全緩解（%） |
21.1 % |
9.5 % |
部分緩解(%) |
57.5 % |
25.5 % |
疾病穩(wěn)定(%) |
18.0 % |
41.8 % |
疾病進(jìn)展(%) |
1.1 % |
17.9 % |
中位DoR（月）(95% CI)iv |
36.6 (22.4-NE) |
23.8 (12.6-34.7) |
OS，總生存期；CI，置信區(qū)間；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；PFS2，第二無(wú)進(jìn)展生存期；BICR，盲法獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)；ORR，客觀反應(yīng)率；DoR，持續(xù)緩解時(shí)間
i 雙邊
ii 名義P值。最新的探索性分析沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的考察，也沒(méi)有顯示治療組之間的差異。
iii 從隨機(jī)分組到第二次進(jìn)展的時(shí)間
iv基于盲法獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)評(píng)估
在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中觀察到的德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。德曲妥珠單抗治療組最常見(jiàn)的3級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件（TEAEs）是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（16.0%）、貧血（9.3%）、血小板計(jì)數(shù)減少（7.8%）和惡心（7.0%）。由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定有39例（15.2%）與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎的報(bào)告，大多數(shù)（14.4%）是低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)），有兩個(gè)3級(jí)（0.8%），沒(méi)有發(fā)生4級(jí)或5級(jí)ILD或肺炎事件。
DESTINY-Breast02試驗(yàn)結(jié)果顯示，與化療相比德曲妥珠單抗在轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的后續(xù)治療中明顯改善PFS和OS
DESTINY-Breast02 III期試驗(yàn)的主要結(jié)果顯示，在既往接受過(guò)T-DM1治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，與醫(yī)生選擇的治療方法（曲妥珠單抗+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱）相比，德曲妥珠單抗降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)64%[HR=0.36；95% CI 0.28-0.45；p<0.000001]。根據(jù)BICR評(píng)估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為17.8個(gè)月，而醫(yī)生選擇治療組患者的PFS為6.9個(gè)月。與醫(yī)生選擇治療組相比，德曲妥珠單抗的死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了34%（HR=0.66；95% CI 0.50-0.86；P=0.0021），中位OS為39.2個(gè)月，而醫(yī)生選擇治療組為26.5個(gè)月。
DESTINY-Breast02試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了DESTINY-Breast01 II期試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，支持德曲妥珠單抗首次獲批用于轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，這些患者之前接受過(guò)兩種或更多抗HER2治療。
DESTINY-Breast02試驗(yàn)中德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。德曲妥珠單抗治療組最常見(jiàn)的3級(jí)或以上治療相關(guān)的TEAEs是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（10.6%）、貧血（7.9%）、中性粒細(xì)胞減少（7.7%）和惡心（6.7%）。由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定有42例（10.4%）與治療相關(guān)的ILD或肺炎的報(bào)告，大多數(shù)（9.1%）是低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)），發(fā)生3個(gè)3級(jí)（0.7%）事件，沒(méi)有4級(jí)事件，有2個(gè)（0.5%）5級(jí)ILD或肺炎事件。
關(guān)于乳腺癌和HER2表達(dá)
乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全球和美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年全球確診乳腺癌病例超過(guò)200萬(wàn)，導(dǎo)致近68.5萬(wàn)人死亡[1] 。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽(yáng)性[2]。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌[3]。HER2蛋白過(guò)度表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與乳腺癌侵襲性強(qiáng)和不良預(yù)后有關(guān)[4]。
盡管使用曲妥珠單抗和紫杉烷進(jìn)行初始治療，但HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常還是會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展 。需要更有效的治療選擇來(lái)進(jìn)一步延緩進(jìn)展并延長(zhǎng)生存期[5,6]。
關(guān)于DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)，旨在頭對(duì)頭評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）相較于T-DM1對(duì)于HER2陽(yáng)性、既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
DESTINY-Breast03主要療效終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS。次要療效終點(diǎn)包括 總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、臨床獲益率、基于研究者評(píng)估的 PFS 和安全性。
DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個(gè)研究中心招募了524 名患者，主要研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[7] 。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn) ClinicalTrials.gov。
關(guān)于DESTINY-Breast02
DESTINY-Breast02是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）與醫(yī)生選擇的治療方法（曲妥珠單抗/卡培他濱或拉帕替尼/卡培他濱）在曾接受過(guò)T-DM1治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受德曲妥珠單抗或醫(yī)生選擇的治療。
DESTINY-Breast02試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是基于BICR的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是OS。其他次要終點(diǎn)包括基于BICR和研究者評(píng)估的ORR、基于BICR的DoR、基于研究者評(píng)估的PFS和安全性。
DESTINY-Breast02試驗(yàn)在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個(gè)地點(diǎn)招募了約600名患者。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。
關(guān)于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)35個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者，這些患者之前接受過(guò)一種（或一種或多種）抗HER2的治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Breast01試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗還在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成年患者。
基于DESTINY-Preast04試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在巴西和美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）乳腺癌的成年患者，這些患者之前接受過(guò)轉(zhuǎn)移性系統(tǒng)治療，或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Lung02試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在美國(guó)被以加速審批方式獲準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC的成年患者，以FDA批準(zhǔn)的測(cè)試方法檢測(cè)，這些患者的腫瘤有激活的HER2（ERBB2）突變，而且這些患者以前接受過(guò)系統(tǒng)治療。該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和描述。
基于DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃
評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌）中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌的申請(qǐng)目前正在不同國(guó)家和地區(qū)處于審評(píng)中。
關(guān)于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究
隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開(kāi)始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過(guò)多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽(yáng)性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)依托基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預(yù)后，并旨在通過(guò) ngSERD camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽(yáng)性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在療效。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時(shí)正尋求新的契機(jī)使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評(píng)估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)用，capivasertib和datopotamab deruxtecan聯(lián)用的潛在效果。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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