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歌禮宣布同類首創(chuàng)、每日一次、口服FASN抑制劑ASC40痤瘡II期臨床試驗達到終點

2023-05-02 17:10 6353

中國杭州和紹興2023年5月2日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼:1672,"歌禮")今日宣布,同類首創(chuàng)、每日一次、口服脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑ASC40(Denifanstat)治療痤瘡II期臨床試驗達到主要及關(guān)鍵次要終點。

ASC40是一種口服、選擇性小分子FASN抑制劑。ASC40治療痤瘡的機制是:(1)通過抑制人皮脂細胞的脂肪酸從頭合成(DNL),直接抑制面部皮脂生成;和(2)通過減少細胞因子分泌和Th17分化來抑制炎癥。

該項II期研究是一項在中國開展的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床試驗,旨在評估ASC40治療中度至重度痤瘡患者的安全性和有效性。入組的180名患者被按照1:1:1:1的比例隨機分配進入三個活性藥物組和一個安慰劑對照組,并接受每日一次口服ASC40(25毫克、50毫克或75毫克)或安慰劑治療,為期12周,其中179名患者至少服用了一次ASC40或安慰劑。

表1總結(jié)了頂線療效數(shù)據(jù)。

表2比較了使用50毫克ASC40口服、每日一次的治療與外用1%的clascoterone乳膏(Winlevi®),每日兩次的治療。Clascoterone是一種外用的雄激素受體抑制劑,于2020年8月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。

表1. 口服25毫克、50毫克和75毫克ASC40,每日一次、用藥12周(對比安慰劑)的主要和關(guān)鍵次要療效終點(n=179)

療效終點

口服25毫克ASC40,
每日一次、用藥12周
(n=45)

口服50毫克ASC40,
每日一次、用藥12周
(n=44)

口服75毫克ASC40,
每日一次、用藥12周
(n=45)

口服安慰劑,
每日一次、用藥12周
(n=45)

第12周總皮損計數(shù)相對基線的百分比變化(主要終點)§

-53.1

-61.3

-53.1

-34.2

P值(對比安慰劑)

0.006

0.008

0.008

NA

第12周總皮損計數(shù)相對基線的絕對變化(關(guān)鍵次要終點)§

-56.0

-60.5

-46.0

-37.0

P值(對比安慰劑)

0.024

0.030

0.083

NA

第12周炎性皮損計數(shù)相對基線的百分比變化(關(guān)鍵次要終點)§

-54.4

-65.0

-60.0

-31.4

P值(對比安慰劑)

0.006

0.003

0.029

NA

第12周炎性皮損計數(shù)相對基線的絕對變化(關(guān)鍵次要終點)§

-25.0

-26.0

-22.0

-13.0

P值(對比安慰劑)

0.007

0.003

0.032

NA

注釋:§ 數(shù)據(jù)為中位數(shù)。

 

表2. 口服50毫克ASC40,每日一次、用藥12周對比外用1%的clascoterone乳膏(Winlevi®),每日兩次、用藥12周(非頭對頭比較)

類別

ASC40或安慰劑,每日一次、用藥12周

外用Clascoterone乳膏或安慰劑(vehicle),用藥12周

II期

II期*

III期**

50毫克,
口服
(n=44)

安慰劑,
口服
(n=45)

安慰劑
校準后的
療效

1%,
外用
(n=70)

安慰劑,
外用
(n=75)

安慰劑
校準后的
療效

1%,
外用
(n=722)

安慰劑,
外用
(n=718)

安慰劑
校準后的
療效

基線特征

總皮損計數(shù)***

101.1

105.0

NA

75.8

74.4

NA

103.6

104.1

NA

炎性皮損計數(shù)***

43.4

43.7

NA

28.6

30.5

NA

42.7

42.1

NA

IGA = 3(中度),%

65.9

71.1

NA

45.7

70.7

NA

82.7

84.1

NA

IGA = 4(重度),%

34.1

28.9

NA

28.6

14.7

NA

17.3

15.9

NA

療效

第12周總皮損計數(shù)相對基線的百分比變化

-61.3

-34.2

-27.1

NA

NA

NA

-37.2

-25.3

-11.9

第12周總皮損計數(shù)相對基線的絕對變化

-60.5

-37.0

-23.5

NA

NA

NA

-39.6

-26.2

-13.4

第12周炎性皮損計數(shù)相對基線的百分比變化

-65.0

-31.4

-33.6

-41.8

-28.4

-13.4

-45.9

-33.1

-12.8

第12周炎性皮損計數(shù)相對基線的絕對變化

-26.0

-13.0

-13.0

-12.3

-9.1

-3.2

-19.7

-14.1

-5.6

第12周治療成功的百分比****

19.4

5.1

14.3

10.9

3.4

7.5

19.4

7.8

11.6

注釋:

IGA:研究者整體評估。

* 表2中clascoterone乳膏(1%)的II期數(shù)據(jù)出自www.clinicaltrials.gov網(wǎng)站上的NCT01631474的研究結(jié)果。除了中度和重度痤瘡患者外,該項II期臨床試驗還分別入組了25.7%和14.7%的輕度痤瘡患者(IGA = 2)至clascoterone乳膏(1%)組和安慰劑組。

** 表2中clascoterone乳膏(1%)的III期數(shù)據(jù)結(jié)合或平均了發(fā)表在以下文章中的兩項III期臨床試驗的數(shù)據(jù):Hebert A, Thiboutot D, Gold L S, et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients with Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials [J]. JAMA Dermatology, 2020, 156(6)。

*** 數(shù)據(jù)為平均值。

**** 治療成功是指第12周時IGA評分較基線至少降低2分且IGA評分為0或1。

 

ASC40在口服12周、每日一次的所有劑量下的安全性和耐受性良好。25毫克(1級 = 28.9%;2級 = 20.0%)、50毫克(1級 = 36.4%;2級 = 11.4%)、75毫克(1級 = 44.4%;2級 = 17.8%)ASC40和安慰劑(1級 = 35.6%;2級 = 13.3%)的試驗藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相當。在所有治療組中,與試驗藥物相關(guān)的最常見的不良事件是眼睛干澀,其發(fā)生率在25毫克(1級 = 17.8%;2級 = 6.6%)、50毫克(1級 = 22.7%;2級 = 2.3%)、75毫克(1級 = 15.5%;2級 = 11.1%)ASC40和安慰劑(1級 = 28.9%;2級 = 6.6%)中相似。無與ASC40相關(guān)的3級和4級不良事件,且無與ASC40相關(guān)的嚴重不良事件。無死亡病例報告。

根據(jù)療效和安全性評估,口服50毫克,每日一次為III期臨床試驗的推薦劑量,該III期臨床試驗預(yù)計將于2023年下半年啟動。仍在進行評估另外兩種劑量是否為III期試驗的劑量。

在此前開展的治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的IIa期臨床試驗中,50毫克ASC40,口服、每日一次、用藥12周后,61%的患者顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)上顯著的肝臟脂肪降低。此外,在第12周還觀察到統(tǒng)計學(xué)上顯著的相對基線的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的降低[1]。

痤瘡是全球第八大常見疾病,影響全球超過6.4億人[2]。與口服藥物相比,外用療法的依從性更低:據(jù)估計,約有30%至40%的患者不能遵醫(yī)囑完成外用治療[3]。目前,有效的口服痤瘡藥物主要是異維A酸,其可能會導(dǎo)致許多嚴重的不良事件,如肝毒性、聽力障礙和抑郁癥等。ASC40有望成為同類首創(chuàng)、每日一次、療效顯著、患者依從性高、安全性好的口服痤瘡藥物。

"脂肪酸合成酶抑制劑ASC40是一種全新機制的同類首創(chuàng)候選藥物,在II期臨床試驗中表現(xiàn)出了顯著的療效和良好的安全性。我希望盡快開展III期臨床實驗。"復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)皮膚病學(xué)研究所常務(wù)副所長、中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會副會長及ASC40中重度痤瘡適應(yīng)癥II期臨床試驗主要研究者項蕾紅教授表示。

"我為如此優(yōu)異的II期臨床數(shù)據(jù)感到振奮",歌禮創(chuàng)始人、董事會主席兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示,"脂肪酸合成酶抑制是治療痤瘡的新機制,ASC40是該機制的同類首創(chuàng)候選藥物,歌禮再次展現(xiàn)了針對未滿足的醫(yī)療需求開發(fā)創(chuàng)新藥物的強大研發(fā)能力。我期待著在2023年下半年啟動痤瘡的III期臨床試驗"。

[1] Loomba R, Mohseni R, Lucas K J, et al. TVB-2640 (FASN inhibitor) for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: FASCINATE-1, a randomized, placebo-controlled Ph2a trial [J]. Gastroenterology, 2021.

[2] Tan J K, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne [J]. Br J Dermatol 2015, 172 Suppl 1(3-12). DOI: 10.1111/bjd.13462.

[3] Purvis CG, Balogh EA, Feldman SR. Clascoterone: How the Novel Androgen Receptor Inhibitor Fits Into the Acne Treatment Paradigm. Ann Pharmacother. 2021;55(10):1297-1299. doi:10.1177/1060028021992055.

消息來源:歌禮制藥有限公司
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