這是迄今為止該類針對晚期肝癌的免疫治療III期試驗中報告的最長生存期隨訪結(jié)果
上海2024年9月19日 /美通社/ -- HIMALAYA III期試驗的更新結(jié)果表明，對于既往未接受過全身治療且不適用局部治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者，阿斯利康的英飛凡(通用名：度伐利尤單抗)聯(lián)合曲美木單抗在5年內(nèi)顯示出持續(xù)、具有臨床意義的總生存期(OS)獲益。
這些HIMALAYA研究結(jié)果于9月16日在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）2024 年會上展示（報告 947MO）。
在5年隨訪的最新探索性分析中顯示，與索拉非尼相比，在度伐利尤單抗加入曲美木單抗單次給藥的STRIDE治療方案（單次曲美木單抗，常規(guī)間隔度伐利尤單抗），死亡風險降低24%（基于風險比[HR]為0.76；95%置信區(qū)間[CI] 0.65-0.89）。接受STRIDE方案治療的患者中有約有19.6%在5年內(nèi)存活，而這一數(shù)字在接受索拉非尼治療的患者中為9.4%。
在試驗中達到疾病控制（定義為完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定）的患者亞組分析中，28.7%接受STRIDE方案治療的患者在5年內(nèi)存活，而這一數(shù)字在接受索拉非尼治療的患者中為12.7%。此外，緩解深度(DpR)的探索性分析顯示，與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的患者獲得程度更深的緩解，使生存期更長。
醫(yī)學博士、意大利米蘭Humanitas大學和IRCC Humanitas研究醫(yī)院醫(yī)學腫瘤學副教授、HIMALAYA的主要研究者Lorenza Rimassa表示："度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗治療晚期肝癌患者使總生存在5年內(nèi)翻倍，這是相較索拉非尼的顯著生存優(yōu)勢，并且隨著時間的推移，這種優(yōu)勢變得更加明顯。這些研究數(shù)據(jù)強化了這種新型雙免疫治療方案的使用，對于患有這一令人絕望的疾病的患者來說，是一個重要里程碑。"
全球肝臟學會肝癌項目負責人Sarah Manes表示："達到五年生存期這一里程碑對晚期肝癌患者及其家人具有臨床意義和情感意義。我們很高興地看到，通過新療法改善治療結(jié)局取得了進展，這為我們患者社群的長期生存帶來了新的希望。"
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith表示："近20%的晚期肝癌患者接受STRIDE方案治療后仍能存活5年，這一結(jié)果不同凡響，歷史上僅約7%的患者能夠存活5年。這是向前邁出的重要一步，樹立了新的生存基準。這充分表明了我們致力與患者長期跟進，以幫助我們更好地塑造這種創(chuàng)新促發(fā)療法的持久臨床獲益，即在PD-L1阻斷劑中添加抗CTLA-4抗體。"
更新生存結(jié)果概要：HIMALAYA
總生存期I,ii |
STRIDE方案 |
索拉非尼 |
隨訪時間中位數(shù)（95% CI）（月） |
62.5 (59.5-64.8) |
59.9 (58.3-61.5) |
OS風險比（95% CI） |
0.76 (0.65-0.89) |
|
p值（雙邊）iii |
0.0008 |
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60個月的OS率iv（95% CI）（%） |
19.6 |
9.4 |
60個月疾病控制（DC） 患者數(shù)量 OS率，% |
43 28.7 |
17 12.7 |
60個月 DpR v>75% 患者數(shù)量 OS率iv，% |
27 72.7 |
3 33.3 |
60個月DpRv>50%–≤75% 患者數(shù)量 OS率iv，% |
34 57.8 |
12 32.1 |
i.更新分析數(shù)據(jù)截止日期：2024年3月1日，OS數(shù)據(jù)成熟度為82% ii.采用校正治療、病因、ECOG體力活動狀態(tài)和大血管侵犯的Cox比例風險模型計算OS iii.標稱p值 iv.使用Kaplan-Meier方法估算60個月時的OS率。DpR表示最佳客觀緩解評估時觀察到 |
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STRIDE治療方案的安全性特征與每種藥物的已知特征一致，在延長的隨訪時間中，未觀察到新的安全性信號。17.5%接受STRIDE方案治療的患者和9.9%接受索拉非尼治療的患者發(fā)生了嚴重治療相關(guān)不良事件（定義為3級或4級，包括死亡），在STRIDE主要分析后未發(fā)生新的事件。
度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗用于治療晚期或不可切除HCC成人患者已在美國、歐盟（一線治療）、日本和其他幾個國家地區(qū)獲得批準。度伐利尤單抗單藥治療晚期或不可切除HCC成人患者已在日本獲得批準。
關(guān)于肝癌
肝癌，其中HCC是最常見的類型，是第三大癌癥致死病因，全世界每年有近900,000人確診，在亞洲某些地區(qū)的發(fā)病率很高。[1]-[2]約80-90%的HCC患者患有肝硬化。如肝硬化的慢性肝病與炎癥有關(guān)，隨著時間的推移，炎癥可導致HCC的發(fā)生。[3]
HCC晚期預后較差，5年生存率僅為7%。[4]超過一半的患者在疾病晚期確診，這也通常是在癥狀首次出現(xiàn)時。[5]肝癌獨特的免疫環(huán)境為利用免疫系統(tǒng)力量治療HCC的藥物研究提供了明確的依據(jù)。[5]
關(guān)于HIMALAYA臨床研究
HIMALAYA研究是一項隨機、開放標簽的全球多中心III期臨床研究，該研究比較了度伐利尤單抗單藥治療和由300mg的單次啟動劑量的曲美木單抗聯(lián)用1500mg的度伐利尤單抗，隨后每四周一次給藥度伐利尤單抗組成的方案（STRIDE方案），與作為標準治療的多激酶抑制劑索拉非尼單藥治療的效果。
該研究共納入1,324名不可切除HCC的成人患者。這些患者之前未接受過全身治療，且不適合局部治療（限于肝臟和周圍組織的治療）。
該研究在16個國家地區(qū)的181個中心進行，包括美國、加拿大、歐洲、南美洲和亞洲。主要終點是聯(lián)合治療方案相比索拉非尼單藥治療的OS，關(guān)鍵次要終點包括度伐利尤單抗相比索拉非尼治療的OS、聯(lián)合治療方案和度伐利尤單抗單獨用藥的客觀緩解率和無進展生存期 (PFS)。
關(guān)于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸策略并恢復被抑制的免疫反應。
度伐利尤單抗被批準聯(lián)合化療（吉西他濱加順鉑）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌、聯(lián)合曲美木單抗治療不可切除的肝細胞癌 (HCC)。在日本和歐盟，度伐利尤單抗也被批準單藥治療無法切除的HCC，以及用于與化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)用后再進行度伐利尤單抗單藥維持治療錯配修復缺陷的一線晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌也在美國獲得批準。
除了消化道腫瘤的適應癥外，度伐利尤單抗是放化療后未出現(xiàn)疾病進展的III 期不可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者中以治愈為目的的全球標準治療。度伐利尤單抗還獲批用于治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC），并與短療程曲美木單抗和化療聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。
針對SCLC，在ADRIATIC III期試驗中，與安慰劑相比，度伐利尤單抗在同步放化療的標準治療后未出現(xiàn)進展的患者中，在OS和PFS的雙重主要終點方面顯示出具有顯著統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。
度伐利尤單抗已在美國和其他多個國家地區(qū)獲得批準，在手術(shù)前聯(lián)合含鉑化療新輔助治療和手術(shù)后單藥輔助治療，用于治療可切除的NSCLC成人患者，且沒有已知的表皮生長因子受體突變或間變性淋巴瘤激酶重排。
度伐利尤單抗聯(lián)合化療后再進行度伐利尤單抗單藥維持治療一線晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的錯配修復缺陷患者的適應癥最近在美國獲批。此前歐盟不僅批準了該療法，同時還批準了度伐利尤單抗聯(lián)合化療后再進行度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕維持治療錯配修復功能正常的一線晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的適應癥。
在NIAGARA III期試驗中，在肌層浸潤性膀胱癌中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療在無事件生存期的主要終點（EFS）和OS與新輔助化療相比，關(guān)鍵次要終點方面顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。
自2017年5月首次獲批至今，已有超過22萬名患者接受了度伐利尤單抗的治療。作為整體研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗正以單藥或者聯(lián)合其它抗腫瘤藥物的方式，探索在小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、多種消化道腫瘤和婦科癌癥以及其它實體瘤的治療。
關(guān)于曲美木單抗
曲美木單抗是一種人單克隆抗體，靶向細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)的活性。曲美木單抗阻斷CTLA-4的活性，促使T細胞活化，激發(fā)對癌癥的免疫應答并促進癌細胞死亡。除了獲批用于肝癌和肺癌的適應癥外，曲美木單抗正在接受和度伐利尤單抗聯(lián)合使用治療多種腫瘤類型的評估，包括局部區(qū)域HCC(EMERALD-3)、SCLC(ADRIATIC)和膀胱癌（VOLGA和NILE）。
關(guān)于阿斯利康在消化道腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康在消化道腫瘤的治療中擁有廣泛的開發(fā)計劃，涵蓋多種腫瘤類型和疾病階段的多種藥物。2022年，消化道腫瘤共有約490萬新發(fā)病例，導致約330萬例病例死亡[6]。
在該計劃中，公司致力于改善胃癌、肝癌、膽道癌、食道癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的治療效果。
除了用于膽道癌和肝細胞癌的適應癥外，公司正通過涵蓋從早期到晚期疾病的廣泛開發(fā)計劃，評估度伐利尤單抗的聯(lián)合用藥方案，其中包含曲美木單抗，用于治療肝癌、食管癌和胃癌。
公司還在評估一種PD-1/TIGIT雙特異性抗體rilvegostomig(AZD2936)，將該抗體作為輔助療法聯(lián)合化療用于治療膽道癌，以及一線治療HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部癌。
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，在美國、中國和其他幾個國家獲批用于治療HER2陽性晚期胃癌，目前正在結(jié)直腸癌中接受評估。在DESTINY-PanTumor02 II期試驗中，該藥物已在包括膽道癌在內(nèi)的多種消化道腫瘤中進行了評估，并且最近在美國獲批用于治療既往接受過全身治療且無令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實體瘤。德曲妥珠單抗由阿斯利康和第一三共共同開發(fā)和商業(yè)化。
奧拉帕利是一種首創(chuàng)PARP抑制劑，在美國、歐盟和其他幾個國家獲批用于治療BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌。奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化。阿斯利康正在推進多種療法，為靶向Claudin 18.2，一個有前景的胃癌治療靶點，提供互補機制。其中包括AZD0901，一種潛在的同類首個抗體偶聯(lián)藥物，獲得KYM Biosciences Inc.授權(quán)，目前處于III期開發(fā)階段；AZD5863，獲得和鉑醫(yī)藥授權(quán)的一種新型Claudin 18.2/CD3 T細胞銜接雙特異性抗體，目前處于I期開發(fā)階段；以及AZD6422，一種裝甲型自體嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，目前正與西比曼合作在中國的一項由研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)中進行評估。
在早期開發(fā)方面，阿斯利康正在開發(fā)兩種針對HCC的Glypican 3(GPC3)裝甲CAR-T療法。AZD5851目前處于I期開發(fā)階段，正在全球范圍內(nèi)進行開發(fā)，以及C-CAR031/AZD7003正與西比曼合作在中國聯(lián)合開發(fā)，在IIT中進行評估。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤免疫治療(IO)的研究
阿斯利康是將免疫療法引入高度未被滿足的臨床醫(yī)療需求的先驅(qū)，擁有全面和多樣化的免疫產(chǎn)品組合和管線，以免疫療法為基礎(chǔ)，旨在克服抗腫瘤免疫逃逸，并刺激人體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。
阿斯利康旨在通過度伐利尤單抗單藥治療以及與曲美木單抗或其它創(chuàng)新免疫療法和機制聯(lián)合用藥的方式重構(gòu)癌癥治療，幫助患者改變治療結(jié)局。公司也正在探索如雙特異性抗體等下一代免疫療法，利用免疫的不同特質(zhì)來靶向癌癥治療，包括細胞療法和T細胞銜接器。
阿斯利康正在大膽追求創(chuàng)新的臨床策略，將基于免疫的療法引入各種類型的腫瘤治療中，以期帶來長期生存獲益。公司專注于探索新型聯(lián)合療法，來幫助預防耐藥問題并促進更長時間的免疫應答。憑借豐富的臨床研究項目，公司還倡導疾病早期使用免疫治療，因為在這個階段有極大的潛力達到治愈。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
聲明：本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或者適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
參考文獻
