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中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2020年3月9日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥 (6855.HK) 今日宣布，公司臨床開發(fā)階段1類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575日前接連獲得美國FDA兩項臨床試驗許可，將分別開展作為單藥或聯合治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia, r/r CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma, r/r SLL) 的Ib/ II期研究；作為單藥或聯合治療華氏巨球蛋白血癥 (Waldenström Macroglobulinemia, WM) 的Ib /II期研究。此外，APG-2575日前還在中國獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評中心 (CDE) 臨床許可，將開展單藥或聯合治療復發(fā)/難治性急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia, r/r AML) 的Ib期研究。
APG-2575是亞盛醫(yī)藥臨床開發(fā)階段的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。以Bcl-2家族蛋白為靶點的藥物研發(fā)多年來被證實是極其困難的，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點藥物的開發(fā)提供了強有力的臨床驗證依據。APG-2575則是在全球層面繼Venclexta之后罕有的進入臨床開發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575去年在中國啟動血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個進入臨床階段的國產Bcl-2選擇性抑制劑。
此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動,迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了APG-2575在臨床試驗中的良好的安全性。正是基于APG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫(yī)藥針對APG-2575在聯合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監(jiān)部門的臨床許可。
該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合rituximab/acalabrutinib治療復發(fā)難治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步評估有效性。
CLL/SLL是一種成熟 B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發(fā)達國家發(fā)病率最高的成人白血病，約占所有白血病的 30%，年發(fā)病率2-6/10萬人，65歲以上高達12.8/10萬人[1]。CLL發(fā)病率在亞洲國家雖較歐美低，但近年呈上升趨勢，具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點。盡管一線方案明顯提高CLL患者初治緩解率，但需長期服藥控制病情，一旦復發(fā)往往預后極差。而近期研究發(fā)現，BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）聯合Bcl-2抑制劑治療CLL具有深度反應率高的優(yōu)點，甚至有可能變長期治療為有限周期治療，為CLL患者臨床治愈和停藥提供可能。這無疑也為APG-2575的聯合用藥探索提供了基礎。
該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的療效觀察。
WM是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤。目前指南推薦的WM的治療方案客觀緩解率(ORR) 可達到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會復發(fā)或進展。同時，WM的中位發(fā)病年齡在70歲左右，患者身體狀態(tài)常常不能夠耐受強烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問題[2]。
臨床前數據證實，APG-2575可以克服依魯替尼（ibrutinib）不敏感的耐藥WM模型，同時在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括濾泡淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤以及WM模型中，與依魯替尼（ibrutinib）具有顯著的協同效果。
該項研究為多中心、開放性Ib期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合化療治療AML患者的安全性、藥代動力學。
AML是中國最常見的白血病，發(fā)病率約為1.62 ~ 2.32人/10萬人，且主要為一種老年患者疾病，診斷時的中位年齡為67歲。AML的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，在大于等于80歲達到最高值，發(fā)病率為22.5人/10萬人。
雖然AML的治療手段不斷進步，但基礎治療模式近年來一直沒有變化，高強度化療和異基因造血干細胞移植是AML的主要治療手段和模式。即使如此，AML的長期生存率仍然很低，有多達40%的新診斷AML患者在初始誘導緩解治療期間不能達到完全緩解（CR）而成為難治病例，或在獲得CR后6個月內復發(fā)。這與AML發(fā)病急、復發(fā)率高、基因突變復雜等特點密切相關。另外，患者老齡化趨勢也是影響AML治愈率的原因之一，許多老年患者無法耐受強化療[3]。
臨床前證據顯示，APG-2575單藥具有一定的抗AML效果；同時，APG-2575與各種化療的聯合對于治療AML有很強的協同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制劑為基礎的聯合化療還具有較好的安全性和耐受性，有望為老年AML和不耐受強化療的AML患者提供新的治療選擇。
亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆表示：“APG-2575是公司細胞凋亡產品管線的重要臨床開發(fā)產品，是首個進入臨床的國產Bcl-2選擇性抑制劑。基于此前良好的臨床前數據及早期臨床數據，APG-2575接連獲得中國CDE和美國FDA多項Ib/ II期臨床試驗許可，也正是我們全球化臨床開發(fā)策略全面推進的體現。聯合用藥是腫瘤治療未來發(fā)展趨勢，希望我們的臨床試驗能更早、更快讓復發(fā)難治的血液腫瘤患者受益?！?/p>
關于亞盛醫(yī)藥
亞盛醫(yī)藥（6855.HK）是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物。公司擁有自主研發(fā)的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯交所主板成功上市。
亞盛醫(yī)藥研發(fā)產品管線主要專注細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑，通過抑制BCL-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等。公司現有8個1類新藥已進入到臨床開發(fā)階段，正在中國、美國及澳大利亞開展28項I/II期臨床試驗。
參考文獻：
1. Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014;48:41-51.
2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines®). Waldenström macroglobulinemia/ lymphoplasmacytic lymphoma. Version 1.2020 December 6, 2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf. Last accessed March 8, 2019.
3. Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2015;126:319-27.
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