美國(guó)舊金山和中國(guó)蘇州2021年6月3日 /美通社/ -- 信達(dá)生物制藥（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司與馴鹿醫(yī)療共同宣布，由信達(dá)生物與馴鹿醫(yī)療共同開(kāi)發(fā)的全人源BCMA CAR-T細(xì)胞注射液（信達(dá)生物研發(fā)代號(hào)：IB1326，馴鹿醫(yī)療研發(fā)代號(hào)：CT103A）治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）并評(píng)價(jià)療效及安全性的臨床研究初步結(jié)果正式在血液領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Blood》上發(fā)表（“A Phase 1 Study of a Novel Fully Human BCMA-targeting CAR (CT103A) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.”）。該項(xiàng)研究中IBI326在體內(nèi)持久存續(xù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)以及作者對(duì)于疾病再治療前景的探討引發(fā)了《Blood》雜志的高度關(guān)注，編輯部特邀倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究院權(quán)威專家團(tuán)隊(duì)對(duì)該研究成果發(fā)表了亮點(diǎn)述評(píng)《BCMA CARs in multiple myeloma: room for more?》（DOI 10.1182/blood.2021010833）。
IBI326臨床研究背景及結(jié)果：
目前，免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和單克隆抗體等創(chuàng)新藥的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用，顯著改善了MM的存活率，但難治和經(jīng)過(guò)多線治療后復(fù)發(fā)受試者的治療仍然存在極大挑戰(zhàn)。CAR-T療法顯示出前所未有的療效，但接受抗BCMA CAR-T 細(xì)胞治療的ORR差別較大。以前的臨床研究結(jié)果表明，33%至88%的R/R MM受試者在使用 BCMA CAR-T細(xì)胞治療后有客觀的療效反應(yīng)（1-7）。然而，要獲得持久的緩解仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。28% - 88%的受試者在2 - 15個(gè)月的中位隨訪時(shí)間出現(xiàn)了復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展（1-7）。
此次登刊《Blood》的研究為一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的治療R/R MM的臨床試驗(yàn)研究（ChiCTR1800018137），由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科進(jìn)行。研究結(jié)果顯示：IBI326安全性好，CRS輕微可控。同時(shí)，IBI326回輸?shù)襟w內(nèi)后均出現(xiàn)了良好的擴(kuò)增，大多數(shù)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。此外，對(duì)既往接受過(guò)非人源 BCMA CAR-T治療后復(fù)發(fā)或者疾病進(jìn)展的受試者，IBI326也均顯示出良好的療效。
在有效性方面：
在安全性方面：所有劑量組均未觀察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。94%的受試者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS)，其中≥3級(jí)的CRS 的發(fā)生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg， 則≥3 級(jí)CRS的發(fā)生率僅為13%。在后續(xù)研究中，1 X106/kg劑量為二期研究的推薦劑量。
在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增方面：通過(guò)數(shù)字PCR技術(shù)檢測(cè)，結(jié)果顯示在回輸后中位時(shí)間12天時(shí)，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增達(dá)到高峰，各個(gè)劑量組的PK參數(shù)無(wú)顯著性差異，均顯示良好的擴(kuò)增。同時(shí)檢測(cè)4例異源CAR-T治療后進(jìn)展受試者的全人源及異源CAR-T細(xì)胞，結(jié)果顯示全人源CAR-T擴(kuò)增良好，而異源CAR-T擴(kuò)增時(shí)間短，幅度很低，提示這4例受試者的療效是IBI326發(fā)揮的作用。
在免疫原性方面：對(duì)18例受試者的ADA的水平進(jìn)行檢測(cè)，只有1例受試者觀察到陽(yáng)性。
《Blood》述評(píng)精華：
在述評(píng)文章中，來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）癌癥研究院的3位專家Lydia Sarah 、Hui Lee和 Kwee L. Yong對(duì)IBI326的研究結(jié)果和探討方向表示了關(guān)注和肯定。“該臨床結(jié)果正是我們?cè)贑AR－T治療領(lǐng)域所期待實(shí)現(xiàn)的。為了便于與全球其它試驗(yàn)進(jìn)行全面對(duì)比，研究者對(duì)CT103（述評(píng)中作者對(duì)IBI326的簡(jiǎn)稱為“CT103”）的研究方案和受試者隊(duì)列信息也做了詳細(xì)闡述，評(píng)估非?？陀^。更重要的是，該研究有很多亮點(diǎn)之處，如CAR-T 在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間，以及納入了既往接受過(guò)鼠源BCMA CAR-T治療復(fù)發(fā)的受試者?！?/p>
述評(píng)中，專家提出：抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法可使40%的難治/多次復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）受試者獲得持久緩解 （8）。相比之下，既往研究中的CAR-T細(xì)胞療法在治療MM方面，盡管治療初期可以觀察到療效，卻未能實(shí)現(xiàn)持久緩解（9-11）。最早的2項(xiàng)BCMA CAR-T試驗(yàn)所報(bào)告的受試者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）小于一年。 盡管同類藥物的研究展現(xiàn)了很好的治療結(jié)果，但目前尚不清楚現(xiàn)有的 CAR -T療法能否為MM受試者帶來(lái)長(zhǎng)期緩解。
隨后，專家對(duì)IBI326所展示出的體內(nèi)存續(xù)優(yōu)勢(shì)表示了關(guān)注與肯定。作者對(duì)比了CT103與已上市的2款CAR-T藥物的臨床數(shù)據(jù)。“在最早評(píng)估 BCMA CART 的bb2121 和 LCAR-B38M/JNJ- 4528兩項(xiàng)試驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間通?！?個(gè)月（9-11），也正因?yàn)檫@樣的結(jié)果，CT103所展示出的持久存續(xù)性顯得格外引人注目。我們看到，盡管循環(huán) CT103 的最大濃度低于其他CAR-T療法所報(bào)告的濃度（10），但它所帶來(lái)的中位持續(xù)時(shí)間截止隨訪期為 308 天，且這一結(jié)果可能會(huì)隨著后期隨訪而增加。我們?cè)谒惺茉囌咧卸加^察到了T細(xì)胞的強(qiáng)勁擴(kuò)增，在最后一次隨訪時(shí)（中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月），只有 5 名受試者的 CAR- T基因拷貝數(shù)低于1X 10² copies/ug gDNA。
除了較高的體內(nèi)持續(xù)性，專家們也對(duì)CT103具有相對(duì)較低的結(jié)合親和力(10 nM)的特點(diǎn)表示了關(guān)注?！芭ctisagenle cleucel 和 axicabtagene ciloleucel（即以FMC63為scFv序列）的靶向CD19的CAR-T療法相比，CT103 的結(jié)合速率更慢，但卻具有類似的快速解離速率。親和力與臨床結(jié)果之間是否存在相關(guān)性目前仍不確定，這可能取決于對(duì)治療靶點(diǎn)和其它具體情況的分析。 在以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T治療中，低親和力的CAR 可提升其在兒童ALL受試者體內(nèi)存活的持續(xù)性（12），作者推測(cè)較快的解離速率可能有助于CAR-T細(xì)胞的連續(xù)激活。針對(duì)結(jié)合動(dòng)力學(xué)是否會(huì)對(duì)BCMA CAR的療效帶來(lái)怎樣的影響，還需開(kāi)展更進(jìn)一步的研究?！?/p>
此外，述評(píng)專家還提到了CT103研究的另一個(gè)與眾不同之處是招募了 4 名先前接受過(guò)鼠源 BCMA CAR-T治療的受試者?！癈T103 在所有 4 名受試者中均出現(xiàn)了擴(kuò)增，其中 3 名在清淋預(yù)處理后鼠源BCMA CAR構(gòu)建體出現(xiàn)了短暫的低水平擴(kuò)增。這表明在出現(xiàn)抗原為陽(yáng)性的疾病復(fù)發(fā)時(shí)還有未檢測(cè)到的 CAR -T 細(xì)胞存在，但這些細(xì)胞可能會(huì)被耗盡或最終被分化。CT103研究還闡述了使用 CAR-T療法對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行再治療的可能性。了解導(dǎo)致復(fù)發(fā)和治療失敗的因素能夠幫助我們?yōu)檫M(jìn)一步治療找到更加科學(xué)合理的方法?！?/p>
述評(píng)最后，倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究權(quán)威專家們對(duì)IBI326的持久存續(xù)性以及MM疾病的治療給予了肯定與展望：“從更大的層面來(lái)看，我們正在見(jiàn)證 MM CAR-T 細(xì)胞療法的快速發(fā)展。我們期待越來(lái)越多的CAR-T療法在全球角逐一席之地的同時(shí)能給我們帶來(lái)非常有希望的早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，比如在持久存續(xù)性方面，一些療法可具備與CT103相當(dāng)?shù)膶?shí)力（13）。因此，雖然CT103正處在一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的賽道上， 但因?yàn)镃T103在體內(nèi)持久續(xù)存所展示出的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)以及CT103所引發(fā)的對(duì)于CAR-T療法治療失敗后再治療前景的探討，使得它成為這條賽道上不可或缺的一份子?！?/p>
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